Introduction :
Les antiviraux ont connu un essor
considérable au cours de ces dernières années.
De nouvelles molécules sont désormais à la
disposition des pneumologues ou susceptibles de l’être prochainement.
L’objet de cette mise au point est d’en
présenter les principales caractéristiques en précisant dans quelle mesure ces
molécules contribuent à une prise en charge nouvelle des infections virales
respiratoires.
Les antiviraux actifs sur le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH) ont été exclus en raison de l’étendue et de la
spécificité du sujet, débordant le cadre de la pneumologie.
Un plus long développement porte sur les
antineuraminidases en raison de leur mise au point récente et de leur impact
envisageable en santé publique.
Agents des infections virales
respiratoires :
Les virus responsables des infections
respiratoires peuvent être classés en deux groupes : les virus à tropisme
respiratoire essentiel, dont la réplication est limitée aux voies
respiratoires, et les virus à tropisme respiratoire occasionnel, responsables
d’une infection généralisée.
La classification des virus est basée sur
le type de l’acide nucléique dans le génome viral (acide ribonucléique : ARN ou
acide désoxyribonucléique : ADN), les caractéristiques des protéines de structure
et la fréquence ou l’absence d’une enveloppe lipidique entourant la particule
virale (péplos).
Chaque famille de virus comporte des types
antigéniques distincts.
L’instabilité antigénique, c’est-à-dire
l’éventualité d’une modification progressive ou brutale du génome viral, est
variable d’un virus à l’autre.
Elle s’observe surtout avec les virus à
ARN.
L’une des raisons est que les enzymes
responsables de la réplication des génomes à ARN sont dépourvues des propriétés
de contrôle et de correction des erreurs de recopiage que l’on trouve chez des
virus à ADN.
La variabilité génétique des virus à ARN
leur permet des adaptations multiples.
C’est une des caractéristiques des virus
influenzae et une limite des traitements curatifs et prophylactiques de la grippe.
Chimiothérapie antivirale des
infections respiratoires :
L’essor de la chimiothérapie antivirale a
été longtemps freiné par l’une des principales caractéristiques des virus
d’être des pathogènes intracellulaires obligatoires ; l’intrication de leur processus
de synthèse au métabolisme de la cellule hôte ayant pour conséquence un effet
cytopathogène et des signes d’intolérance clinique majeurs.
Des progrès ont été réalisés dans un
premier temps par la mise au point de médicaments interférant soit avec la
pénétration et la libération des virus (amantadine, rimantadine), soit avec
leur réplication, indépendante des fonctions de la cellule hôte (aciclovir,
ganciclovir, foscarnet).
La plupart de ces molécules sont des
analogues de nucléosides et agissent par compétition.
Une avancée notable a été la modélisation
assistée par ordinateur de molécules inactivant spécifiquement des récepteurs
ou des enzymes viraux (zanamivir, oseltamivir).
Une revue générale parue il y a peu
recensait 11 antiviraux approuvés par la Food and Drug Administration (FDA), à
l’exclusion des anti-VIH.
Les progrès les plus récents ont porté sur
des antiviraux actifs au cours de la grippe, de l’infection à virus
respiratoire syncytial (VRS) et des infections à varicella zoster virus (VZV)
et cytomégalovirus (CMV).
A - MÉDICAMENTS ANTIVIRUS
INFLUENZA :
On dispose de trois types d’antiviraux :
l’amantadine (et la rimantadine) agissant à la phase précoce de l’infection
cellulaire, la ribavirine d’action non spécifique lors de la réplication du
génome viral, et les antineuraminidases, récemment mises au point, agissant à
la phase tardive sur la libération des virions néoformés.
1- Amantadine (et rimantadine) :
L’amantadine (Mantadixt) et la rimantadine
(Roflualt), ont été développés dans les années 1960-1970 comme
antiparkinsoniens à l’origine.
Ce sont des inhibiteurs de la protéine M2
des virus de la grippe A (ils sont dénués d’action sur les virus B).
La protéine M2 est un canal à protons,
essentiel pour acidifier l’intérieur des particules virales et permettre la
libération des ribonucléoprotéines virales dans le cytoplasme de la cellule
hôte.
Par ce mécanisme, après pénétration du
virus et internalisation dans l’endosome, ces médicaments bloquent la
décapsidation virale.
La biodisponibilité est bonne après
administration orale ; la demi-vie est de 15 à 20 heures, l’élimination est
rénale pour l’amantadine, hépatique et rénale pour la rimantadine.
Plusieurs études expérimentales et
cliniques ont documenté l’efficacité de ces produits à titre curatif et
prophylactique.
La rimantadine a démontré une efficacité
supérieure in vitro et in vivo et une meilleure tolérance mais elle a été
retirée du marché en 1993.
Administrée à la dose de 200 mg/j en deux
prises (5 mg/kg/j chez l’enfant, 100 mg/j chez la personne âgée) durant les 24
à 48 premières heures suivant l’apparition des symptômes, l’amantadine entraîne
une amélioration et une réduction de la durée des symptômes de 1 à 2 jours.
Il n’y a pas de documentation sur la
réduction du nombre et de la gravité des complications ni de la mortalité chez
des sujets à risque.
À la même dose, l’amantadine prévient
l’infection expérimentale et naturelle par la grippe A.
L’efficacité de la protection est variable
d’une étude à l’autre.
Des effets secondaires s’observent dans
environ un tiers des cas, portant sur le système nerveux central dans 10 à 13 %
des cas (nervosité, anxiété, difficulté de concentration, insomnie) et sur le
tube digestif occasionnellement (nausées, anorexie, dyspepsies). Ces effets
sont maximaux après 3 à 4 jours de traitement et cessent à l’interruption de
celui-ci.
Une réduction de la dose est nécessaire
chez les insuffisants rénaux et conseillée chez les personnes âgées.
Il y a une augmentation du risque de
convulsions en cas de comitialité.
Les virus développent une résistance après
2 à 3 jours de traitement chez environ un tiers des sujets.
Le risque de diffusion de ces souches
résistantes pose un problème en milieu institutionnalisé et chez des sujets à
risque immunodéprimés.
Il n’a pas été établi que l’acquisition de
la résistance s’accompagne d’une plus grande virulence et de plus de morbidité.
En définitive, l’inefficacité sur le virus
de la grippe B, l’acquisition fréquente et rapide d’une résistance (avant la
fin du traitement) et une tolérance médiocre limitent les indications
thérapeutiques de l’amantadine.
2- Ribavirine :
La ribavirine est un analogue nucléosidique
proche de la guanosine, synthétisée en 1970.
Elle inhibe in vitro la réplication de
plusieurs virus à ARN et à ADN (VRS, adénovirus, virus influenza A et B,
parainfluenza, virus ourlien, virus de la rougeole…).
Son mode d’action aux différentes étapes de
la réplication du génome viral est complexe et mal élucidé.
Les études pharmacocinétiques conduites
chez l’animal montrent que 70 % du médicament inhalé se déposent sur l’arbre
respiratoire après administration par aérosol contre 1 % a près administration
intraveineuse.
La tolérance est bonne.
Toutefois, par voie orale ou parentérale,
la ribavirine est responsable d’une anémie transitoire dose-dépendante.
Cet effet n’a pas été observé avec la voie
aérosol.
Les études portant sur l’efficacité
thérapeutique par voie orale n’ont pas été concluantes.
Un bénéfice thérapeutique a été démontré,
en revanche, dans quatre études sur cinq après administration par aérosol,
qu’il s’agisse de grippe A ou B.
Dans quelques observations anecdotiques, de
bons résultats ont été signalés après traitement par aérosol au cours de
grippes sévères ou compliquées.
L’utilisation de la ribavirine en France
est autorisée en aérosol chez des sujets à haut risque, quasi exclusivement au
cours d’infections à VRS.
3- Antineuraminidases :
La neuraminidase est une glycoprotéine de surface
des virus de la grippe.
Elle agit en fin de réplication en clivant
le pont entre les particules virales néoformées et la membrane de la cellule
infectée.
Ce clivage s’opère par destruction de
l’hémagglutinine virale et a pour conséquence la libération dans l’organisme
des virus néoformés.
Les antineuraminidases sont des analogues
de l’acide sialique.
Ces enzymes inhibent par compétition
spécifique l’action de la neuraminidase en bloquant le site actif de l’acide
sialique, son substrat naturel.
Il s’ensuit une entrave au relargage des
virons qui s’agrègent à la surface de la cellule hôte par liaison de leur
hémagglutinine aux résidus d’acide sialique non clivé.
La dissémination virale s’en trouve ainsi
diminuée.
L’action des antineuraminidases s’exerce
indifféremment sur les virus influenza A et B.
Elle est 100 à 1 000 fois supérieure in
vitro à celle de l’amantadine, et 1 000 fois supérieure à celle de la
ribavirine.
Elle persiste vis-à-vis de souches
résistantes à l’amantadine.
Deux antineuraminidases sont actuellement
disponibles, le zanamivir (Relenzat) mis au point en 1993, et l’oseltamivir
(Tamiflut) en 1997.
Le zanamivir a une faible biodisponibilité
orale et se présente sous la forme d’une poudre sèche (mélangée à du lactose)
destinée à l’inhalation orale à l’aide d’un diskhaler similaire à celui utilisé
dans le traitement de l’asthme.
La posologie recommandée est de 10 mg deux
fois par jour durant 5 jours.
Environ 10 à 20 % du médicament atteint
l’arbre bronchique et les poumons, 70 à 90 % se déposant dans l’oropharynx.
Moins de 20 % passent dans la circulation
systémique et 90 % du médicament absorbé sont excrétés sous forme inchangée
dans l’urine.
La demi-vie sérique est de 3 à 5 heures.
L’oseltamivir est une prodrogue bien
absorbée dans le tractus digestif, rapidement transformée en médicament actif
après désestérification dans l’intestin et le foie : la posologie est de 75
mg/j deux fois par jour per os durant 5 jours.
La biodisponibilité est d’environ 80 %.
La demi-vie plasmatique est de 6 à 10
heures. Le produit est excrété inchangé dans l’urine.
Aucune interaction médicamenteuse n’a été
rapportée avec ces deux médicaments.
Ils n’empêchent pas le développement de la
réponse immunitaire après vaccination ou infection. L’efficacité clinique a été
évaluée à titre curatif et prophylactique.
Quatre essais cliniques en double aveugle
versus placebo ont été publiés avec le zanamivir en traitement curatif.
Le bénéfice thérapeutique se traduit par
une réduction moyenne de 1 à 3 jours de la durée de la maladie ainsi qu’un
allègement des symptômes, d’autant plus significatif que le traitement aura été
plus précoce.
Il y a une diminution significative des
prescriptions d’antibiotiques et des complications.
Ces données ont été confirmées en pédiatrie
chez des enfants de 5 à 12 ans.
D’après une méta-analyse portant sur sept
études incluant des essais en cours de publication, Monto et al observent un
bénéfice plus significatif chez des patients ayant des symptômes initiaux plus
sévères ou chez des patients de plus de 50 ans, ou chez des patients étiquetés
à haut risque (plus de 65 ans, une comorbidité ou une immunodépression) : le
raccourcissement moyen de la durée de la maladie est dans ce cas de 2,5 jours.
Le regroupement de huit études permettant
d’individualiser 394 patients atteints de grippe à virus B démontre un
raccourcissement de la durée des symptômes chez ces patients de 2 jours.
Enfin, une étude chez 525 patients atteints
d’asthme ou de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est
significative en faveur du produit avec une réduction des complications
nécessitant un traitement antibiotique et/ou des médications à visée
respiratoire de l’ordre de 58 % par rapport au placebo.
Trois essais cliniques ont été réalisés en
double aveugle versus placebo avec l’oseltamivir en traitement curatif.
Les résultats se superposent à ceux obtenus
avec le zanamivir, chez l’adulte et l’enfant, en termes de réduction de la
durée de la maladie et d’allègement des symptômes, de réduction des
complications nécessitant un traitement symptomatique et/ou une médication à
visée respiratoire.
On ne dispose pas toutefois, avec ce
produit, d’étude dans une sous-population de patients à haut risque.
Qu’il s’agisse du zanamivir ou de
l’oseltamivir, aucune étude à ce jour n’a évalué le bénéfice de ces traitements
sur les complications graves de la grippe (pneumonie, fréquence et durée d’une
hospitalisation).
Aucune étude n’a comparé les deux
antineuraminidases entre elles ou avec l’amantadine.
Ils confirment l’efficacité équivalente des
deux produits en cas d’épidémie de grippe dans la communauté : l’efficacité
moyenne a été évaluée à 84 % pour le zanamivir et 74 % pour l’oseltamivir ; ou
à partir d’un casindex familial : l’efficacité moyenne a été évaluée à 79 %
pour le zanamivir et 84 % pour l’oseltamivir.
En cas de grippe expérimentale après
inoculation nasale, l’efficacité clinique de l’oseltamivir a été de 100 %. Les
effets indésirables sont relativement rares.
Avec le zanamivir, à côté d’effets
secondaires mineurs tels que toux, céphalées, gêne au niveau de la gorge,
quelques cas de bronchospasme ont été signalés après la commercialisation du
produit.
Dans une étude portant sur 525 patients
atteints de BPCO et d’asthme, le profil de tolérance a été superposable à celui
du placebo et il n’a pas été décrit d’altération significative du volume
expiratoire maximal-seconde (VEMS).
La grippe étant en s o i un mode de
décompensation de l’asthme, il peut être utile d’associer ou de majorer un
traitement bronchodilatateur chez un asthmatique grippé sans qu’il y ait une
contre-indication au zanamivir.
Des effets indésirables ont été signalés
chez environ 15 % des patients traités par oseltamivir : nausées, vomissements,
céphalées.
Une résistance aux antineuraminidases peut
être induite vis-à-vis des virus grippaux A et B in vitro après de nombreux
passages cellulaires.
L’apparition d’une résistance en clinique
semble rare.
Les antineuraminidases constituent une
avancée thérapeutique certaine vis-à-vis d’une infection qui représente
périodiquement un fléau de santé publique. Ils n’ont pas vocation à se
substituer à la vaccination grippale qui demeure le traitement préventif de
référence.
En cas d’épidémie, ils constituent une
alternative à titre préventif chez le non-vacciné ou en cas de souche
pandémiogène non incluse dans le vaccin.
À titre curatif, ils peuvent être prescrits
dans les 24 à 48 premières heures d’un syndrome grippal en cas d’épidémie de
grippe dûment confirmée.
B - MÉDICAMENTS ANTIVIRUS
RESPIRATOIRE SYNCYTIAL :
La ribavirine a été mentionnée parmi les
antigrippaux.
Son activité en aérosol sur la bronchiolite
à VRS de l’enfant a donné lieu à de nombreuses études, évaluant le bénéfice
thérapeutique sur la durée d’hospitalisation, de l’oxygénothérapie et/ou de la
ventilation artificielle.
En France, la ribavirine est prescrite en
traitement compassionnel chez des sujets à haut risque : enfant atteint d’une
maladie sous-jacente (cardiopathie congénitale, dysplasie bronchopulmonaire,
mucoviscidose…) ou en situation de détresse respiratoire.
Le produit est administré en nébulisation
ou dans le circuit du respirateur 12 à 18 heures par jour pendant 3 à 7 jours.
À titre préventif, on dispose désormais des
immunoglobulines anti-VRS et d’anticorps monoclonaux.
Les immunoglobulines (Ig) anti-VRS
réduisent les infections et les durées d’hospitalisation.
Elles s’administrent en une injection
intraveineuse mensuelle pendant 4 mois.
Leur coût est très élevé. Elles sont
réservées aux nourrissons atteints de bronchodysplasie.
Le palivizumab (Synagist) est un anticorps
monoclonal humanisé de type IgG1 dirigé contre un épitope du site antigénique A
de la protéine de fusion du VRS.
Il exerce une puissante activité
neutralisante et d’inhibition de fusion vis-à-vis des variétés des sous-types
des chaînes A et B du VRS.
Dans un essai contrôlé contre placebo de
prévention de l’infection à VRS chez l’enfant à haut risque, 1 502 enfants ont
été inclus.
Le groupe traité recevait cinq doses de 15
mg/kg injectées à 1 mois d’intervalle.
Le bénéfice thérapeutique a été de 55 % sur
l’incidence des hospitalisations.
En raison de son coût élevé, le palivizumab
est réservé aux nourrissons atteints d’affections respiratoires subaiguës ou
chroniques traitées au long cours, au début de la période d’épidémie, aux
prématurés nés à un terme inférieur ou égal à 32 semaines, avec antécédents de
dysplasie bronchopulmonaire et âgés de moins de 6 mois au début de la période
d’épidémie.
Il n’a pas été observé de toxicité
significative mais le risque potentiel de réaction anaphylactique ou allergique
locale existe comme avec toute préparation protéinique.
C - MÉDICAMENTS
ANTIVARICELLAZOSTER VIRUS ET CYTOMÉGALOVIRUS :
L’aciclovir est un analogue de la
désoxyguanosine (acycloguanosine).
Après pénétration intracellulaire,
l’aciclovir est transformée en aciclovir triphosphate sous l’action d’une
thymidine kinase induite dans la cellule infectée par le virus VZV, ou par une
phosphotransférase produite par le CMV.
L’aciclovir (Activirt, Zoviraxt) inhibe la
synthèse de l’ADN viral par un mécanisme de compétition. L’absence de
production d’aciclovir triphosphate dans les cellules non infectées et la
spécificité pour l’ADN viral expliquent les effets toxiques minimes.
La biodisponibilité orale du produit est
médiocre : une dose de 800 mg est nécessaire pour obtenir une concentration
au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) 50 du VZV.
De plus, la demi-vie est courte impliquant
une administration toutes les 4 à 6 heures.
Les études cliniques ont démontré un
bénéfice thérapeutique au cours de l’infection à virus herpès chez
l’immunodéprimé, au cours de la varicelle et dans certaines formes cliniques
d’infection à CMV.
Le valaciclovir (Zélitrext) est disponible
uniquement sous forme orale et peut être utilisé dans le traitement de la
varicelle et en prophylaxie de l’infection à CMV.
Le ganciclovir (Cymévant) est un homologue
de l’aciclovir.
Il est transformé in vivo en ganciclovir
triphosphate par une phosphotransférase des cellules infectées par le CMV ; il
inhibe l’ADN viral par un mécanisme de compétition, comme l’aciclovir.
Sa longue demi-vie intracellulaire, de
l’ordre de 12 heures, rend compte d’une activité largement supérieure à celle
de l’aciclovir sur le CMV.
C’est désormais le traitement de référence
de l’infection grave à CMV chez l’immunodéprimé, particulièrement au cours du
syndrome de l’immunodéficience acquise (sida) et après transplantation de
moelle osseuse (en combinaison avec des globulines immunes).
En traitement curatif, le médicament est
prescrit à la posologie de 5 mg/kg toutes les12 heures sur une durée de 14 à 21
jours.
En relais ou en traitement prophylactique,
il peut être administré par voie orale à la posologie de 3 g/j en trois prises.
La toxicité est principalement
hématologique : neutropénie et thrombopénie, apparaissant surtout durant la
seconde semaine du traitement.
L’utilisation concomitante de drogues
cytotoxiques est déconseillée.
Quelques rares souches de CMV résistantes
au ganciclovir ont été isolées (chez des patients atteints de sida).
Le foscarnet (Foscavirt) est un
pyrophosphate inorganique analogue de l’acide phosphonoacétique actif in vitro
sur les virus herpès et le VIH.
Il est indiqué en cas d’infection à VZV ou
herpes simplex virus aciclovir-résistant, et en cas d’infection par CMV
ganciclovir-résistant ; mais des souches résistantes au foscarnet peuvent
s’observer.
Les effets secondaires sont dominés par la
néphrotoxicité et des troubles du système nerveux central.
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